구글 딥마인드, 희귀질환 유전자 탐색 팟캐스트 공개

구글 딥마인드가 11월 12일(현지 시간) 유전체 AI 모델 AlphaGenome 2를 주제로 한 39분 46초 분량의 팟캐스트 영상을 X 공식 계정에 공개했다. 진행은 해나 프라이 교수가 맡았고, 딥마인드 연구원 지가 압섹과 애덤 가요소가 출연해 희귀질환의 원인 유전자를 찾는 탐색 과정과 모델이 아직 못 하는 일을 설명했다. 딥마인드는 게시물에서 희귀질환의 정확한 유전적 원인을 찾는 일을 건초 더미에서 바늘을 찾는 일에 비유했다. 게시물은 13일 기준 조회수 15만 9천 회를 넘겼다.

출발점은 게놈을 읽는 일의 어려움이다. 프라이는 인간 DNA 해독에 13년이 걸렸고 그 결과물이 셰익스피어 전집보다 수백 배 긴 문자열이라고 소개하며, 인간 게놈 프로젝트에 참여한 유전학자 에릭 랜더의 말을 인용했다. 랜더는 "책은 샀지만 읽기가 꽤 어렵다"고 표현했다. 출연진에 따르면 30억 글자의 인간 게놈 가운데 단백질을 암호화하는 부분은 2%뿐이고, 나머지 98%는 세포마다 단백질을 언제 어디서 얼마나 만들지 정하는 조절 영역이다. 같은 DNA를 지닌 눈 세포와 심장 세포가 서로 다른 일을 하는 이유가 이 98%에 있다.

압섹은 물리학을 공부하다 머신러닝으로 옮겼고, 유전체 연구자들에게 받은 첫 과제가 희귀질환 환자의 원인 변이를 짚어 내는 일이었다고 말했다. 그는 "돌연변이가 무슨 일을 하는지, 그것을 어떻게 봐야 하는지 모른다는 문제가 수년 동안 마음에 남았다"고 밝혔다. 가요소는 컴퓨터과학과 운영과학을 전공했고, 가족의 병을 계기로 12년 전 머신러닝과 생물학을 검색한 것이 단일세포 유전체학으로 들어온 시작이었다고 설명했다.

딥마인드의 유전체 모델은 몇 단계를 거쳤다. 압섹에 따르면 첫 프로젝트는 칼리코와 함께 만든 Enformer였다. 그는 딥마인드 합류 직후 존 점퍼에게 AlphaFold2가 돌연변이 효과를 잘 예측하는지 물었고, 돌연변이에 흔들리지 않도록 설계돼 거의 같은 구조만 내놓는다는 답을 들었다. 그 뒤 AlphaFold를 바탕으로 단백질 변이가 해로운지 가리는 AlphaMissense를 만들었고, 나머지 98%를 다루려고 AlphaGenome으로 돌아왔다. AlphaGenome은 한 번에 읽는 서열을 20만 염기에서 100만 염기로 늘리고 해상도를 128 염기쌍에서 1 염기쌍으로 높였다.

연구진은 모델을 직접 돌리기 어려운 사용자를 위해 AlphaGenome Atlas를 만들었다. 인간 게놈에서 가능한 단일 글자 변화 90억 개의 효과를 미리 계산해 웹사이트로 연 자료다. 여기에 AlphaGenome이 변이 하나마다 내놓는 1만 개의 숫자와 AlphaMissense 점수, 진화적 보존도를 한 숫자로 압축한 AVI 점수가 붙는다. 출연진 설명에 따르면 점수는 0에서 대략 80 사이이고, 높을수록 세포에 무언가를 할 가능성이 크다. 점수 모델은 인구 집단에 흔한 변이와 한 번도 관찰되지 않은 변이를 가르도록 학습했다. 흔한 변이는 대체로 무해하다는 전제를 쓴 것으로, 출연진은 잡음이 큰 신호지만 방향을 잡기에는 충분하다고 말했다.

이 점수가 실제 환자 사례를 풀었다. 딥마인드는 Atlas를 브로드 연구소 연구자들에게 먼저 열었는데, 그중 한 연구자가 희귀 뇌전증을 앓는 아기 환자에게 AVI 점수를 적용했다. 아이는 생후 6주에 진단을 받았고, 유전 질환이라는 사실은 알았지만 4~5년 동안 여러 검사를 하고도 원인 변이를 찾지 못했다. 점수 순위 1위 변이는 발작과 관련된 기능을 하는 단백질에 영향을 주는 변이였고, 이전 문헌의 보고와도 맞아떨어졌다. RNA를 자르고 잇는 방식을 바꾸는 스플라이싱 변이였기 때문에, 연구진은 그 일부를 담은 작은 유전자를 세포주에 넣어 잘리는 위치가 바뀌는지 실험으로 확인했다.

출연진은 이런 분자 진단이 가족에게 두 가지를 준다고 설명했다. 원인을 알면 짧은 RNA 조각으로 RNA 가공을 되돌리는 안티센스 올리고나 유전체 편집 같은 새 유전자 치료제를 찾을 가능성이 생긴다. 출연진은 치료제까지 가는 길은 아주 멀고 가능성도 작지만 희망을 준다고 했다. 다른 하나는 가족계획이다. 부모가 같은 돌연변이를 지녔는지, 둘째 아이가 같은 병을 앓을 가능성이 얼마인지 판단할 근거가 된다.

AlphaGenome 2는 질병 연구의 단위를 세포로 내렸다. 흔한 질병의 위험 변이를 찾는 전장 유전체 연관 분석은 대개 인구 빈도 1% 이상의 흔한 변이를 다루고, DNA를 덩어리째 물려받는 탓에 진짜 원인과 함께 따라온 변이를 구별하기 어렵다. 출연진은 그래서 어느 변이가 원인인지, 어떤 유전자를 겨냥하는지, 어떤 세포 유형에서 효과를 내는지 세 가지를 찾는다고 설명했다. 이전 모델은 조직 세포를 한데 섞은 벌크 수준에서 예측했지만, AlphaGenome 2는 휴먼 셀 아틀라스 사업 등이 지난 10년간 쌓은 단일세포 데이터로 세포 유형 수준 예측을 끌어올렸다. 메탈은 구글 딥마인드가 AlphaGenome 2를 공개한 소식을 보도한 바 있으며, 이번 대담에서는 염증성 장질환과 연관된 유전자 자리 사례의 맥락이 더해졌다. 근처에 유전자가 없는 자리였는데, 모델은 장 대식세포에서 한 변이가 29만 염기쌍 떨어진 유전자에 영향을 준다고 예측했고, 이는 크릭 연구소 연구팀이 실험으로 검증한 결과와 일치했다.

출연진은 모델의 성능 특성도 숨기지 않았다. 학습 데이터에 혈액이 많아 혈액 면역 세포 쪽으로 치우침이 있을 수 있다고 했고, 폐의 아주 드문 세포 상태처럼 구하기 어려운 데이터가 있다고 설명했다. 그래서 연구실이 자기 데이터를 넣으면 미세조정 없이 그 데이터 기준으로 변이 효과를 예측하게 했다. 모델은 강한 효과를 예측하면 대개 맞지만 놓치는 것이 많은, 정밀도는 높고 재현율은 낮은 도구라는 것이 출연진의 평가다. 변이가 유전자에서 멀수록 예측이 나빠진다는 통념과 달리, AlphaGenome 2 논문 작업에서 변이가 열린 DNA 영역에 있으면 멀어도 잘 맞히고 단단히 감긴 영역에 있으면 잘 못 맞힌다는 점을 알게 됐다고 연구진은 밝혔다. 그 이유를 두고 2~3주를 헤맸다고도 했다.

연구 도구로서의 접근성도 강조됐다. 가요소는 "AlphaGenome 계열 모델에는 공개 API가 있고, 파이썬 패키지를 설치하면 무료로 예측할 수 있다"고 말했다. Atlas는 코딩 없이 쓰는 웹사이트로 변이가 세포 유형마다 어떤 효과를 내는지 설명해 주고, 코딩 에이전트에게 영어로 특정 유전자 자리를 분석해 달라고 하면 에이전트가 AlphaGenome을 불러 정보를 종합할 수 있다고 그는 덧붙였다. 출연진은 이 모델이 임상 도구가 아니라 연구 도구이며, 단서를 모으는 거대한 분석 과정의 한 부분이라고 여러 차례 못 박았다.

메탈이 확인한 영상 전체에서 대화의 무게는 기술 사양보다 원인을 모른 채 수년을 보내는 환자 가족 쪽에 실려 있었다. 사회학의 시선으로 보면 희귀질환 진단은 의학 문제이면서 가족이 감당하는 시간의 문제이고, 점수 하나가 그 시간을 줄일 수 있다는 것이 이번 대담의 실질적 메시지다. 출연진은 장기 목표로 데미스 하사비스 최고경영자가 즐겨 말하는 가상 세포, 곧 세포 상태와 게놈에 교란을 가했을 때 변화를 예측하는 계산 시스템을 꼽았고, 임상시험을 통과하는 약이 10%에 그치는 현실을 바꾸는 데 쓰이길 바란다고 했다. 프라이는 맺음말에서 "생명은 40억 년 동안 모든 것을 상상할 수 없는 복잡성으로 엮어 왔고, AlphaGenome은 18개월밖에 되지 않았다"며 그 간극을 잇는 일이 개인별 정밀의학으로 가는 근본적인 한 걸음이라고 말했다.