Google DeepMind 公开抗菌肽搜索案例

Google DeepMind 于 10 月 15 日公开了一个案例：利用其智能体开发平台 Google Antigravity 找到了新的抗菌肽候选物。研究人员与 AI 智能体在一次会话中扫描了 UniProt 数据库中数百万个功能未知的蛋白质，选出了一个预测对呼吸道感染相关病原体具有活性的细菌素候选物，该候选物目前正在接受湿实验验证。撰写这篇博客的 Pengfei Tian、Maxwell L. Bileschi、Zoi Tsangalidou、Sukhdeep Singh 和 Lucy J. Colwell 等 5 名研究人员写道，这种方式把"耗时数天、零散的数据库筛查变成一次协作会话"。

出发点是抗菌素耐药性。DeepMind 援引一项估计称，到 2050 年耐药性每年可能在全球造成 1000 万人死亡，并表示迫切需要新的治疗手段。抗菌肽，尤其是细菌素，经过进化能够攻击竞争细菌从细胞包膜到细胞内核心机制的根本弱点，因此病原体很难产生耐药性。全球广泛使用的 Nisin，以及近年通过基因组挖掘发现的 Darobactin、Dynobactin 和 Lariocidin，都来自这样的天然序列。

障碍在于蛋白质数据库中的"暗物质"。仅 UniProt 中就积累了数百万条因与已知蛋白质不相似而功能不明的序列。根据 ProtNLM 预印本，已知天然蛋白质序列中经实验注释的不到 1%，至少 30% 因与已知功能序列相距太远而无法通过计算注释。Google 开发的 ProtNLM 是一个 Transformer 模型，读取氨基酸序列后以自然语言输出蛋白质名称和功能。根据通讯作者 Lucy J. Colwell 和 Maxwell L. Bileschi 等人撰写的 35 页预印本，该模型为约 4900 万个功能未知的蛋白质预测了名称，结果已收录进 UniProt。

根据 UniProt 的说明，ProtNLM 预测的名称自 2022_04 版本起开始收录。除名称外还能预测功能描述、亚细胞定位、关键词和 GO 术语的 ProtNLM2，使用 UniProt 2023_04 版本中的 2.4 亿个蛋白质条目训练，并随 2026_02 版本对约 400 个最常被搜索物种的约 2.6 万个 TrEMBL 条目进行了试点发布。预测若未得到字符串匹配、序列相似性或结构相似性的佐证，就不会显示。UniProt 表示"机器学习 AI 模型确实会出错"，请用户审慎评估预测结果。

在这一案例中，研究人员设定的目标是在 Streptococcus pseudopneumoniae 中寻找新的抗菌肽并进行计算验证。提出哪些问题、收集哪些证据由研究人员决定，跨数据库查询、结构分析和文献综合则由智能体承担。在公开的界面中，研究人员选择了 Gemini 3.8 Flash，并要求它在 UniProt 中查找蛋白质。智能体将数百万条目缩小到少数几个候选物，从中选出了乳球菌素 972 家族中一个含 97 个氨基酸的细菌素。METAL 核实的 UniProt 公开条目 A0A0U0D591 显示，该蛋白质为未审核状态，注释评分为 5 分中的 1 分，质量为 10,408 道尔顿，登记为预测蛋白质。

验证分三条线进行。首先，智能体通过 EMBL-EBI 的 BLAST 服务将候选物与人工审核的 Swiss-Prot 蛋白质比对，确认没有有意义的同源序列。其次，它从 AlphaFold 蛋白质结构数据库获取候选物的 3D 模型，并与实验测定的结构进行叠合。在 DeepMind 公开的界面中，智能体将候选物与登记为 PDB 2LGN 的乳球菌素 972 NMR 结构比对，报告的 Foldseek 概率为 0.855，序列一致性为 26.5%。比对长度覆盖成熟链 69 个氨基酸中的 64 个，即 97 个氨基酸前体的 59.8%，AlphaFold 模型的整体 pLDDT 置信度为 88.50。乳球菌素 972 是 Lactococcus lactis 产生的抗菌肽，在细菌分裂隔膜处结合脂质 II，从而抑制细胞壁合成。

第三条线是基因邻域。候选基因位于一个紧密耦合操纵子的上游，距 ABC 转运蛋白通透酶仅 6 个碱基对，旁边还有可能与之配对的 ATP 结合蛋白、另一个已注释的细菌素和一个 XRE 转录调控因子。智能体将此解读为该基因属于一个完整细菌素系统的有力背景证据。随后，它通过文献综述提出了靶向细菌细胞分裂的作用机制以及覆盖多种耐药病原体的预测效力范围，并拟定了涵盖蛋白表达、抗菌敏感性测试、靶点结合和体外毒性测试的实验方案。研究人员表示，该候选物以及通过同一流程发现的其他几个候选物正处于湿实验阶段，"实验结果将是对智能体分析的终极检验"。

为此，DeepMind 在 Antigravity 中新增了 3D 可视化工具 Biomolecular Structure Viewer。智能体可以从 AlphaFold 数据库或研究人员自己的预测中加载结构，驱动视图突出关键功能区域；研究人员标记特定残基或在结合口袋上添加的注释也会同步回智能体。研究人员在 3D 空间中标出一个区域并询问某条 β 折叠链会如何影响脂质 II 结合时，智能体就能针对该结构情境直接推理。

从 AI 工程师的角度看，这一案例的分量与其说在新模型，不如说在连接方式。过去，研究人员需要单独编写数据库查询脚本，把文件导出到 3D 建模程序，在彼此割裂的基因组工具之间切换，并与多位专家一起设计实验。由于湿实验成本高昂，在前端只保留高置信度候选物就是瓶颈，DeepMind 将 ProtNLM 的领域专用功能预测与通用智能体的工具编排整合到同一工作空间，正是瞄准了这一瓶颈。METAL 曾报道过 Claude 在 24 小时内自主设计的 12 个蛋白质中有一半与靶点结合，前沿实验室在科学智能体上的竞争正从设计扩展到搜索。

研究人员表示，这一候选物是有结构和基因组证据支撑、在生物学上合理的线索，但仍需湿实验验证。本次会话只扫描了一种细菌中狭窄的氨基酸长度区间，研究人员可以增加筛选条件、改变序列长度或转向其他优先病原体。DeepMind 表示，若把搜索范围从人体共生菌扩展到环境微生物，就能在整个 UniProt 中大规模发现新的抗菌肽候选物。一个为 4900 万个蛋白质命名的模型能否挑出真正成为药物的分子，如今要由实验台上的数字来回答。